“控糖”促肿瘤转移？葡萄糖限制诱导肺部促转移免疫环境新机制
整体情况及亮点介绍
2025年7月15日，中山大学邝栋明教授、魏瑗副教授团队在《Cell》期刊发表题为《Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL》（影响因子：42.5）的研究论文。该研究通过大规模临床数据、多组学分析与体内实验，首次揭示葡萄糖剥夺可通过外泌体TRAIL重塑肺部免疫环境，诱导转移前生态位形成的机制，并提出相应的干预策略。本研究由中山大学、中山大学香港高等研究院等单位合作完成。
背景、研究初衷、研究过程、初步成果/验证
葡萄糖代谢是支撑肿瘤快速增殖的核心能量来源。近年来，抑制糖代谢（如低碳水化合物饮食）逐渐成为一种被广泛关注的潜在抗肿瘤策略。然而，在肿瘤治疗中，仅控制肿瘤生长并不能有效改善患者预后，远处转移才是导致高死亡率的根本原因。
葡萄糖剥夺对细胞而言是一种重要的代谢应激。一个关键问题是：在限制葡萄糖代谢的过程中，是否可能诱导肿瘤细胞向更具侵袭性的表型演化？ 近年来研究提示，靶向葡萄糖代谢不仅影响肿瘤能量供给，也可能激活多种应激反应，改变肿瘤微环境组成，特别是影响免疫调控机制。然而，目前尚缺乏系统研究探讨糖代谢干预对远端免疫环境和转移前生态位形成的影响。
葡萄糖代谢缺陷与转移风险升高相关
研究首先分析了15种肿瘤类型的大规模患者数据，发现葡萄糖代谢活性较低的患者术后两年内复发风险显著升高。在肝癌患者中，术后发生肺转移者的肿瘤组织葡萄糖代谢显著低于未转移者。
在多种小鼠肿瘤模型中，研究者进一步证实，无论是通过低碳水化合物饮食还是遗传干预降低肿瘤糖代谢水平，均显著增强肺转移倾向。需要强调的是，转移增加并非由于葡萄糖剥夺增强了肿瘤细胞自身的迁移能力，而是葡萄糖代谢缺陷的细胞通过“旁观者效应”促进邻近代谢正常肿瘤细胞的转移能力。
机制揭示：TRAIL介导的免疫耗竭促进转移前生态位形成
机制研究显示，葡萄糖剥夺诱导肿瘤细胞内质网应激，激活E3泛素连接酶HRD1，促进TRAIL在K63位点的泛素化修饰，并通过ESCRT复合体将其包装入外泌体。该类外泌体携带的TRAIL释放至肺部后，可诱导PVR⁺巨噬细胞极化，进而通过PVR–TIGIT轴耗竭肺部NK细胞功能，从而建立有利于肿瘤定植的免疫微环境。
在多个动物模型中，阻断TIGIT可显著降低肺部转移负担，且对原位肿瘤生长亦有抑制作用，提示TIGIT可能成为代谢应激相关转移的干预靶点。
研究难点
该研究历时约7 年。研究初期，团队在多种癌种中观察到一个令人意外的现象：糖代谢活性较低的肿瘤竟然与术后复发密切相关，这一颠覆认知的结果令人难以置信。为验证这一发现，研究者系统整合了临床样本与病理信息，并通过RNA 测序、乳酸脱氢酶（LDH）活性检测、空间转录组分析以及 PET-CT 成像等多维度手段开展验证性研究，结果一致显示：发生肺转移的肝癌患者，其原发肿瘤组织中的葡萄糖代谢水平显著低于未转移者。进一步的小鼠实验亦表明，低碳水化合物饮食在抑制原位肿瘤生长的同时，反而增强了远处肺转移的发生。
这一现象令人困惑：传统观点认为糖代谢的活跃为肿瘤生长和扩散提供能量支持，而实验结果却显示，在糖代谢受到抑制的背景下，肿瘤转移反而增加。这一结果不仅具有理论上的悖论性，也挑战了“靶向糖代谢可抑制肿瘤进展”的既有框架。尽管面临重重疑问，研究团队始终认为这一反常现象背后潜藏着值得深入挖掘的重要机制。
经过研究者的大量文献调研、细致观察与反复思考，研究者逐渐意识到，肿瘤组织内部代谢异质性普遍存在，高糖代谢与低糖代谢区域往往并存。这一发现提示我们应摒弃将肿瘤视为代谢同质体的观念，转而关注肿瘤内不同成分之间的功能协同互作。由此，研究团队提出假设：葡萄糖代谢受限的肿瘤细胞可能并非直接具备更强的转移能力，而是通过“旁观者效应”影响其邻近的正常代谢肿瘤细胞，从而间接促进转移。
围绕该假说，团队设计并巧妙的体内转移模型，经过反复验证，最终证实葡萄糖低的肿瘤细胞可通过外泌体-免疫轴重塑远端免疫环境、促进代谢正常的细胞发生肺转移。这一发现不仅深化了我们对代谢–免疫–转移之间的因果链条的理解，也为肿瘤代谢靶向治疗策略的优化提供了理论依据与实验支持。
研究意义、应用前景
该研究从临床现象出发，结合多组学与体内实验证据，系统揭示了葡萄糖限制可通过外泌体-免疫轴重塑远端免疫环境、促进转移的机制，并提出TIGIT通路作为联合干预靶点，具有重要的基础研究价值和临床转化潜力。
该研究结果提示，在肿瘤治疗或预防中，应谨慎评估代谢干预的系统性影响。对于肿瘤患者而言，过度“控糖”可能带来转移风险；对于尚未确诊但存在潜在病灶的个体而言，极端的低碳水饮食亦可能为肿瘤转移创造条件。
在临床转化方面，团队发现血浆中外泌体TRAIL水平在预测肝癌术后肺转移风险方面表现出色，优于传统标志物AFP及肿瘤体积，未来有望作为早期分层管理工具。
