《Cell》：多組織器官免疫細胞圖譜揭示系統免疫建立與耐受新機制

2025年10月28日，中山大學何曉順、貝錦新、郭志勇、王子蓮教授聯合團隊在《Cell》雜誌發表題為Systemic immune activity occurs during human immune system maturation的研究論文。該項研究基於胚胎及成人23種組織的321份樣本，透過單細胞轉錄組及TCR測序技術，分析了超過280萬個免疫細胞，首次系統性描繪了人類第二孕期免疫系統的動態發育圖譜。研究發現，胚胎T細胞在全身範圍內呈現廣泛且有序的系統性活化，鑑定了兩種新的免疫耐受機制，並發現胚胎多器官普遍具備造血功能。這一系列發現聚焦於免疫系統由局部到全身系統性成熟的過程，為闡釋系統免疫建立與免疫耐受提供了新的見解，顯著革新了關於「胚胎免疫靜息」的傳統觀點，並為器官移植和腫瘤治療策略的優化提供了理論依據。

系統免疫的形成與人體器官發育密切相關。傳統觀點認為，胎兒免疫系統在子宮內整體處於相對靜息狀態，但近來的研究發現，胎兒免疫細胞尤其是T細胞，已具備一定程度的功能性應答能力，這對以往的看法提出了挑戰。同時，胚胎發育必須在嚴格調控母胎免疫耐受、避免有害炎症反應的前提下進行。表面上看這是一個矛盾，卻實際展現了胚胎免疫系統跨器官協同與系統性調控的高度複雜性。這也提示，應以系統視角研究其動態發育過程中的關鍵事件，以及健康胚胎發育所依賴的免疫耐受機制，有望打破對免疫系統構建的既有認知。

研究團隊聚焦於比較胚胎與成人免疫系統異同，選擇免疫系統發育的關鍵窗口期即第二孕期（受孕後11～26周），招募了15個流產胚胎和4名成人供體，共計23種不同組織器官；透過富集免疫細胞，並結合單細胞轉錄組與TCR測序，首次繪製了第二孕期胚胎與成人同個體多組織器官的系統性免疫圖譜。分析結果表明，胚胎的多器官中已出現活化及記憶型T細胞，並伴隨TCR克隆擴增，且隨著發育進程，活化/效應T細胞比例逐漸增加，這說明胎兒期的免疫反應並非侷限於某一器官，而是跨器官協同發生的系統性活化。進一步TCR分析發現，成人多組織間存在TCR克隆的共享，尤其是消化系統相關組織中的組織駐留T細胞（TRM）共享更為突出。這項發現突破了傳統認識，提示TRM細胞不僅在局部屏障防禦中起作用，還融入全身免疫網絡，在循環-駐留兩個層面共同調控系統性免疫反應。

儘管胚胎T細胞呈現記憶特徵與活化表型，但其活化程度顯著低於成人，這表明在胚胎階段存在限制T細胞過度活化、維持免疫平衡的調控機制。本研究顯示，胚胎多個器官存在大量未成熟中性粒細胞，這些細胞高表達可抑制T細胞活化的免疫抑制分子ARG1，而且這種分子的表達在出生前一致很高，成人後則降至最低。共培養實驗進一步證實，無論是胚胎還是成人的T細胞，在與胚胎中性粒細胞共同培養時都會被ARG1顯著抑制，而成人的中性粒細胞卻沒有明顯作用。這些結果說明，胚胎的未成熟中性粒細胞是體內ARG1的主要來源，它們在發育期充當免疫耐受的「緩衝層」，能夠有效防止T細胞被過度激活，從而幫助維持免疫耐受狀態。

在此基礎上，研究團隊進一步探討了細胞間信號互作對T細胞活化的調控作用。互作網絡分析表明，幾乎所有胚胎細胞均可透過PTGES3（PGE2）-PTGER4受體-配體通路與胚胎期靜息T細胞發生信號交流，該通路活性在胚胎期顯著強於成人。共培養實驗進一步證實，阻斷該信號通路可有效解除對T細胞活化的抑制。這些結果表明，胚胎微環境透過PTGES3（PGE2）-PTGER4信號軸全身性地向T細胞傳遞抑制信號，是維持胚胎期免疫耐受的重要機制之一，並與ARG1⁺中性粒細胞共同參與塑造全身免疫耐受網絡。

儘管肝臟被廣泛認為是胚胎階段的主要造血器官，本研究在心臟、皮膚、腎臟、脾臟、外周血、腸道等多種器官中檢測到造血幹細胞（HSC），且其在免疫細胞中的比例隨著孕周推進呈下降趨勢。免疫螢光實驗證實HSC主要分佈於組織實質，而非血管腔內，排除捕獲殘留血液中HSC的可能。功能分析發現，肝臟來源以及其他以心臟為代表的組織來源HSC均具備多譜系分化能力，其中肝臟HSC傾向分化為單核/巨噬細胞和中性粒細胞，而心臟HSC則偏向於分化為紅細胞譜系及肥大細胞。上述結果提示胚胎存在跨器官空間的造血網絡，為系統性補給免疫譜系提供多重來源，並有助於促進全身免疫系統的成熟。

總之，本研究首次繪製了人類免疫系統發育的動態圖譜，揭示胚胎T細胞全身活化與克隆擴增，以及ARG1和PTGES3—PTGER4通路協同維持免疫耐受。同時，多器官HSC共同參與空間化造血，為免疫細胞的系統性分佈與補給提供基礎。這些發現以「系統免疫」的視角深化了對系統免疫建立與耐受的理解，並為腫瘤等複雜疾病防治提供新思路。

中山大學何曉順教授、貝錦新教授、郭志勇教授及王子蓮教授為本文的通訊作者。中山大學腫瘤防治中心何帥副研究員、羅春玲副研究員、中山大學第一附屬醫院羅濤博士及產科副主任陳海天教授為本文共同第一作者。廣州醫科大學附屬第三醫院產科主任醫師王曉怡教授、佛山市第一人民醫院產科主任醫師黃啟濤教授、中山市博愛醫院（婦幼保健院）副院長甘玉傑教授，以及廣州市白雲區婦幼保健院婦產科副主任醫師張海花副教授為本研究提供了重要支持。本研究由中山大學、中山大學香港高等研究院等單位合作完成，中山大學腫瘤防治中心高通量測序平台為本研究提供了技術保障。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01132-8